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新工藝|連續(xù)流技術(shù)遇到酶催化技術(shù)會發(fā)生什么有趣的反應(yīng)呢?

更新時間:2020-12-03      點(diǎn)擊次數(shù):2119
 一、 背景介紹

· 柯提斯重排反應(yīng)

在化學(xué)品實際生產(chǎn)中,柯提斯重排反應(yīng)(英文Curtius rearrangement)是常見制備伯胺的方法,但因為反應(yīng)涉及到疊氮化合物的參與并產(chǎn)生氮?dú)馐且活惖湫?ldquo;危險反應(yīng)”。加強(qiáng)反應(yīng)的過程控制對此類反應(yīng)的安全進(jìn)行至關(guān)重要。

連續(xù)流微反應(yīng)器可以顯著提高有效傳質(zhì)和傳熱,還可以限制有害中間體的數(shù)量,減輕安全隱患。

 

 

 

近期輝瑞公司在對新型ACC抑制劑的研究中成功應(yīng)用連續(xù)Curtius重排反應(yīng)合成啶內(nèi)酰胺部分(6,Scheme 1)。

勃林格殷格翰公司的研究人員在生產(chǎn)目標(biāo)化合物7Scheme 1)的Curtius重排反應(yīng)過程中,通過連續(xù)流降低了批次中芐醇含量并且連用在線IR監(jiān)測,實現(xiàn)了0.75 kg / h的產(chǎn)量(約80%的收率)。

 

· 關(guān)于固定化酶催化

固定化酶催化技術(shù)的發(fā)展,使生物催化在合成工藝中得到拓展。該項技術(shù)具有以下優(yōu)缺點(diǎn)。

 

 

連續(xù)流技術(shù)可通過增強(qiáng)的傳質(zhì)來提高生物轉(zhuǎn)化的速度,以小結(jié)構(gòu)促進(jìn)大生產(chǎn);可以嚴(yán)格控制反應(yīng)參數(shù)以提高產(chǎn)量和生產(chǎn)率。

隨著連續(xù)流技術(shù)在合成過程中的成功應(yīng)用,研究者也把關(guān)注點(diǎn)拓展到下游的分離和純化工藝上來。

 

二、 實驗詳情

· 概述

近柏林大學(xué)化學(xué)院Marcus Baumann等人研究了在連續(xù)Curtius重排過程中,利用酶的化學(xué)選擇性將雜質(zhì)標(biāo)記和修飾成新化合物,這些化合物可使用常見純化技術(shù)輕松清除。是比較新穎的合成組合和相應(yīng)的下游加工工藝創(chuàng)新。

 

 

 

· 連續(xù)流+生物酶催化的Curtius重排

1、 使用芐醇(BnOH)作為親核試劑的Curtius重排過程的中間體異氰酸酯與(Scheme 3)高沸點(diǎn)產(chǎn)品9a-d的共極性,除去殘留的芐醇在放大規(guī)模上是比較困難。

 

 

2、 使用生物催化可以促進(jìn)在連續(xù)流下的簡單純化。以 4-(三氟甲基)苯甲酸(8a)轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的Cbz-氨基甲酸酯9a為例(Scheme 4

 

3、 利用南極洲念珠菌脂肪酶BCALB)作為催化劑,在丁酸乙烯酯(10)存在下,將苯甲醇轉(zhuǎn)化為丁酸芐酯(11)。酶床的長度約為8 cmCALB色譜柱可以使芐醇的*轉(zhuǎn)化。酶的性能在數(shù)次運(yùn)行中(5×1 mmol規(guī)模)并沒有降低,蒸發(fā)并萃?。?/font>EtOAc / H2O)后,分離出產(chǎn)物9a。

 

 

 

· 放大反應(yīng)

為了證明該流程的可擴(kuò)展性,進(jìn)行了放大實驗。

使用上述流動裝置(Scheme 5),并與裝有3.0 g固定CALB的更大的色譜柱以0.5 mL / min的流速泵送DPPA0.9 M的甲苯溶液)和底物(1 M的甲苯溶液,1.0當(dāng)量的NEt3、1.8當(dāng)量的BnOH)。粗產(chǎn)品蒸發(fā)并從庚烷中結(jié)晶為白色結(jié)晶固體。分離的產(chǎn)率為83%,得到22g純的氨基酸酯9a,通過量為6.6g / h。

 

 

在整個放大過程中,樣品均通過HPLC1H NMR光譜進(jìn)行了分析,所有情況下都使用CALB對殘留的苯甲醇進(jìn)行了定量轉(zhuǎn)化(圖2)。

 

2固定化酶柱子的外觀

三、實驗總結(jié)

該工藝過程中殘留的苯甲醇轉(zhuǎn)化為丁酸芐酯,在分離過程中可以輕松清除丁酸芐酯。研究證明了連續(xù)的Curtius重排反應(yīng)與有效的生物催化轉(zhuǎn)化相結(jié)合的優(yōu)勢。

在連續(xù)過程的放大過程中,固定在玻璃柱中的固定式CALB非常穩(wěn)健。以高收率和分析純度分離出所需產(chǎn)品,不到4小時約22 g的產(chǎn)品。

在連續(xù)流工藝的純化處理環(huán)節(jié)使用酶作為純化工具突出了連續(xù)流工藝下游處理工藝的創(chuàng)新,為連續(xù)流工藝應(yīng)用擴(kuò)展提供了新的思路。

綜上該研究很好的將連續(xù)流技術(shù)和酶催化技術(shù)結(jié)合,相互促進(jìn),有效降低了合成工藝后處理的難度,提高了整個連續(xù)化生產(chǎn)效率。在化學(xué)合成工藝的探索中有更多像這樣多項技術(shù)結(jié)合產(chǎn)生促進(jìn)作用的“有趣反應(yīng)”,等著大家去探究!

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本文參考:DOI 10.1021/acs.oprd. 0c00420

 

四、康寧反應(yīng)器技術(shù)一體化平臺

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